医学论文：早产儿BPD的医学治疗和营养支持

　　摘    要：　支气管肺发育不良（BPD）是早产最常见、最严重的后遗症之一，其远期结果涉及多个器官系统，包括对肺功能和神经发育等方面的不良影响。随着围生期医疗技术的发展和新生儿转运体系的成熟，早产儿（尤其是极低及超低体重儿）存活率较前明显升高，BPD的发生随之呈逐年上升趋势。防治BPD成为困扰广大医务工作者的重要难题，也令更多学者加强了针对该疾病的研究力度。作者回顾了最近在此领域的研究，总结了BPD的定义、病理特征、发病机制及防治等方面取得的进展，期望能有助于指导临床医生更好地治疗BPD。

　　关键词：　早产儿; 支气管肺发育不良; 药物疗法; 营养支持; 综述;

　　支气管肺发育不良（BPD）也称为新生儿慢性肺疾病，由国外学者NORTHWAY第1次描述报道。自第1次描述以来，BPD的定义发展逐渐趋于完善。从那时起，人们一直不懈努力地了解其病理生理学，并开发有效方法来防治BPD。现将BPD的定义、病理特征、发病机制及防治新进展情况综述如下。

　　1、 BPD定义、病理特征及发病机制

　　BPD由多种病因所致，一般在严重呼吸窘迫综合征（RDS）出现之后，以继发性的形式出现。该病是早产儿氧依赖（需氧浓度大于21%）在28d以上，并依照达评估时需氧程度（吸入氧浓度分别为21%、>21%～30%、>30%，甚至需要辅助呼吸支持）将其分为轻、中、重度3个类别[1]。

　　经典的BPD的病理特征包括严重气道受损、肺纤维化、实质慢性炎症与鳞状上皮化生。随着对BPD的认识不断增加，临床能够早期识别并给予积极的药物治疗及机械通气呼吸支持。故与以往比较，本疾病的病理特征发生了一定变化，表现为肺泡体积增加、数量减少、结构简单、微血管异常等，同时，还会表现出持续炎性反应。呼吸道受损现象及肺泡纤维化表现相对轻微，炎性反应、感染、机械损伤为造成疾病发生的主要因素，被称为新型BPD。

　　BPD的发生机制较为复杂。王丹丹等[2]总结发现，遗传易感性、氧化应激、早产、感染、高浓度氧、机械通气伤与BPD的发生紧密相关。肺发育不成熟、氧化应激、炎症损伤、修复异常为BPD发生的关键。

　　2、 早产儿BPD的辅助治疗

　　BPD的治疗至今尚无确切统一标准，但均是以避免肺二次损伤、促进肺损伤修复及肺发育为目的，结合患儿临床情况，给予多种药物及辅助手段进行治疗。
 

　　2.1、适当氧合

　　有研究发现，引发动物模型肺部受损的显着因素在于血氧不稳。一项动物实验的高氧组小鼠肺泡发育受阻，吸入过高浓度氧能促使高活性氧自由基产生、导致肺水肿及炎性反应，从而阻碍肺泡发育成熟[3]。RAFFAY等[4]进行的回顾性分析结果显示，BPD发生与生命前26d内高氧暴露相关。而在极早产儿生后的头几周间歇性低氧血症事件逐渐增加，而间歇性低氧血症事件与BPD的发生有关[5]。通过氧疗（临床通常对早产儿使用低流量鼻导管氧疗）使早产儿血氧稳定在一定水平，对预防BPD具有一定作用。氧疗同时需严密监测血氧饱和度，确保用氧合理。

　　2.2 、温和化呼吸机支持策略

　　机械通气已被大量回顾性分析研究证实为BPD发生的危险因素。其主要通过高浓度氧暴露、气压伤及容量伤参与到BPD发病机制中。且BPD的发生与机械通气时长、参数设置呈正相关[6]。目前，临床越来越多地提倡温和化通气策略，严格掌握气管插管及侵入性机械通气指征。但对极低出生体重儿，早期进行插管-表面活性物质-撤管法能改善氧合并降低BPD发生率。在早产儿初级呼吸支持和拔管后过渡阶段给予经鼻持续气道正压通气（NCPAP）和经鼻间歇正压通气（NIPPV）二者均为有效的选择。NIPPV在上述2种情况下效果均优于NCPAP，但有限的现有证据表明，其对病死率和BPD发生率的影响无明显差异[7]。无创高频通气（NIHFV）是一种较新的无创通气模式，结合了NC-PAP和高频通气优点，能维持肺泡稳定，避免气压伤。有学者根据现有国内外文献报道建议，NIHFV可作为其他无创通气模式失败后的营救性治疗，或在有创通气撤机后出现呼吸窘迫和（或）明显三凹征的情况下应用[8]。一项纳入了4项随机对照试验共218例患儿进行的meta分析结果显示，NIHFV组患者在治疗成功率和拔管成功率方面均优于NCPAP组，但并发症中的BPD无明显差异[9]。NIHFV的对BPD的预防效果尚需进一步严格评估。非侵入性神经调节通气辅助（NIV NAVA）是唯一使用非空气信号（膈肌电活动）触发和驱动呼吸机辅助的通气模式。其优点包括改善患儿与呼吸机的相互作用、使呼吸支持能自我调节等。GUPTA等[10]的一项前瞻性研究纳入了10例婴儿进行比较分析，结果显示，NIV NAVA模式下的膈肌电活动峰值（代表潮气吸气压力）明显低于NCPAP/双相模式，认为NIV NAVA可在早产儿中安全使用，但其局限在于样本量较小，尚需大数据加以验证。

　　2.3 、允许性高碳酸血症（PHC)

　　PHC策略与RDS患儿生存率提高有关。而RDS是BPD发生的危险因素，故有学者认为，PHC能发挥间接预防BPD发生的作用。既往动物实验研究发现，高碳酸血症组家兔的气道峰压、肺通透性指数、支气管肺泡灌洗液中蛋白质含量均降低，表明PHC对肺损伤具有保护作用[11]。在新生儿重症监护病房中PHC也作为呼吸衰竭救治的常规策略使用，但其对BPD的防治效果及安全性尚有许多学者表示质疑。2018年发表的一项随机对照试验结果显示，高碳酸血症组婴儿中-重度BPD、坏死性小肠结肠炎发生率均高于低碳酸血症或正常碳酸血症组[12]。

　　3 、早产儿BPD的药物治疗

　　3.1 、肺表面活性物质（PS)

　　PS具有降低肺泡表面张力的作用。早产儿肺发育的成熟度与胎龄呈正比，出生胎龄越小PS不足越明显，肺成熟度越低。新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）常需给予呼吸机辅助通气，因缺少PS的肺泡被强迫扩张与塌陷，极易引发肺损伤。临床通常给予外源性PS辅助治疗。但有研究表明，仅给予PS辅助治疗对RDS早产儿发生BPD的预防效果不够理想[13]。潘静等[14]通过对极低出生体重儿采用PS联合布地奈德治疗和单用PS治疗进行疗效观察分析发现，PS联合布地奈德组早产儿BPD发生率、机械通气时间、吸氧时间均优于对照组，认为气管内滴入PS联合布地奈德能降低重度NRDS患儿发生BPD的概率。

　　3.2 、糖皮质激素（GCs)

　　GCs抗炎效果显着，具有加快人体PS合成的作用，还能全面提升β-肾上腺素效用发挥率，提高抗氧化剂含量水平，确保细胞稳定。另外，GCs在抑制白三烯和前列腺素合成、清除残余肺液方面也具有满意成效。

　　3.2.1、 产前使用GCs

　　产前对产妇使用GCs在预防NRDS、脑室内出血、全身性感染方面具有一定效果，可保护新生儿并降低其病死率[15]。但有研究表明，产前对产妇应用地塞米松、倍他米松等药物无法规避BPD的发生，甚至多疗程应用可显着增加患BPD的风险[16,17]。

　　3.2.2、 出生后使用GCs

　　临床已有对BPD高风险患儿和确诊BPD患儿使用GCs。按使用时机分为早期和晚期。初次使用激素时间小于出生后7d者为早期，初次使用时间大于或等于出生后7d者为晚期。早期应用GCs可降低早产儿氧依赖水平，能尽早撤管，有助于预防BPD的发生。但使用GCs的不良反应包括造成血压升高、胃肠出血及感染发生的概率升高。如情况严重，还会对早产儿肺组织结构、脑神经发育造成不良影响。在对神经系统的远期损害方面GCs中的地塞米松比氢化可的松严重。而与早期使用GCs比较，晚期给予GCs可降低BPD发生率，对早产儿的神经系统损害更轻微。有学者认为，应慎重在早期使用GCs，对难以撤机的高危早产儿可在晚期使用GCs，并严密追踪随访其使用结果[18]。鉴于应用GCs会增加相关并发症（包含肾钙质沉着、肥厚性心脏病等）发生率，现临床并不推荐对患儿大量使用GCs。针对机械通气相关性肺炎严重的患儿可实施短期低剂量激素治疗策略，从而降低BPD发生率。

　　3.3、 咖啡因

　　咖啡因能有效减少呼吸暂停频率、减少对NIPPV和机械通气的需要，以及提高拔管成功率。在分子水平上其可能通过抑制Smad信号和转化参与气道重塑的生长因子-b1调控基因而减轻肺损伤[19]。许多动物实验和临床研究成功证实了咖啡因的使用可降低BPD发生率。尽管咖啡因长期用于新生儿重症监护病房，但关于咖啡因治疗的剂量和最佳治疗的时机仍存在争议。KUA等[20]通过对早产儿早期咖啡因治疗效果进行系统评价和荟萃分析发现，14项研究共纳入64 438例参与者，早期咖啡因治疗的开始时间从出生后2h至3d，其中2项队列研究和随机对照试验中的早期咖啡因治疗组BPD发生率较晚期咖啡因治疗组低。一项对986例RDS婴儿的前瞻性多中心研究表明，早期咖啡因治疗（出生后24h内）与晚期治疗（出生后48d及以上）比较，对侵入性通气的需求、机械通气时间明显减少，但BPD发生率无差异[21]。最近对83例行机械通气极早产儿进行的随机试验发现，在出生后前5天开始给予咖啡因治疗并没有减少第1次成功拔管的时间[22]。目前，各种研究得出的结论不一，咖啡因治疗BPD的机制、最佳剂量及使用时机尚需深入探究。

　　3.4、 合理使用抗菌药物

　　BPD高风险患儿常合并产前、产时感染，生后由于免疫力低下住院期间也可能发生医院内感染（如呼吸机相关性肺炎）。解脲脲原体感染与BPD发生相关性较大，使用阿奇霉素可通过清除解脲脲原体、抗炎作用而达到预防BPD的目的。TANAKA等[23]选取妊娠22～27周胎膜早破孕妇作为研究对象，方案1组预防性给予哌拉西林或头孢美唑联合克林霉素，方案2组给予氨苄西林舒巴坦联合阿奇霉素，结果显示，方案2组婴儿发展为中-重度BPD的概率低于方案1组。但有学者发现，抗生素干预后BPD发生率升高，可能原因是抗生素使肠道菌群失调，诱发了全身炎性反应[24]。临床医生应根据实际情况规范、合理使用抗生素。

　　3.5 、利尿剂和支气管扩张剂

　　为保证营养需要，早产儿通常会输入过量液体进而导致肺水肿。应用利尿剂后可在短时间内控制肺水肿。支气管扩张剂可松弛平滑肌、扩张支气管。利尿剂和支气管扩张剂均能提升肺部顺应性，减少气道阻力。利尿剂以呋塞米为首选，常用于妊娠23～24周的早产儿。BLAIS-DELL等[25]进行的多中心观察性队列研究分析了835例早产儿用药和呼吸记录支持情况，结果显示，接受利尿剂的早产儿没有比未使用利尿剂的早产儿获得更多的短期呼吸改善。一项基于pediatrix数据库的回顾性分析结果显示，每增加10%的呋塞米暴露时间，BPD发生率下降4.6%[26]。呋塞米防治BPD的效果和风险还没有得到很好的研究。多年来，吸入和全身给予支气管扩张剂在BPD的防治中广泛应用，但其使用的医院之间差异很大，表明其用法和具体疗效尚无统一定论。

　　3.6 、肺动脉扩张剂

　　多项回顾性分析研究表明，肺动脉高压是BPD的危险因素。理论上讲，降低肺动脉高压可预防BPD的发生。一氧化氮不仅能促血管再生、减少炎症和氧化应激，还可降低肺血管阻力。然而大量临床研究表明，早产儿呼吸衰竭的预防或抢救应用吸入性一氧化氮治疗并没有降低BPD发生率[24,27]。西地那非作为一种选择性环鸟苷酸磷酸二酯酶抑制剂，可提升肺环鸟苷酸浓度，促进肺血管扩张，且具有容易给药、耐受性良好等优点。但限于目前临床研究较少，西地那非的使用效果和安全性尚有待于进一步评估。

　　3.7、 干细胞治疗

　　BPD发生与肺发育不成熟、损伤、氧化应激等相关。间充质干细胞（MSCs）由于其易于分离、低免疫原性、抗炎、促肺发育和修复等特性而受到特别关注。高氧暴露小鼠模型试验证实了MSCs能修复肺泡及肺血管结构，改善肺功能[28]。韩国学者成功地对9例早产儿进行了MSCs移植的Ⅰ期临床试验，2年随访结果没有显示呼吸、生长和神经发育不良影响[29]。美国最近一项Ⅱa期临床试验结果显示，对中重度急性RDS患者静脉注射骨髓来源MSCs是安全的[30]。MSCs的作用推测主要是旁分泌。LEE-MAN等[31]发现，MSCs条件培养基足以促进肺泡器官样细胞的形成，表明MSCs分泌的可溶性因子可能对肺祖细胞分化具有直接影响。也许以后仅通过MSCs的分泌产物就可达到治疗BPD的目的。总之，外源性MSCs的治疗机制及将细胞疗法转化为临床应用将是未来研究的重要领域。

　　3.8 、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)

　　IGF-1在胎儿肺血管生成和发育过程中具有重要的调节作用。妊娠晚期胎儿IGF-1水平迅速增加，胎儿娩出后又迅速下降。早产后IGF-1下降尤为明显，出生后早期血清IGF-1水平降低与早产儿BPD的后期发生及进展有关。一项Ⅱ期临床试验给予早产儿IGF-1及其结合蛋白复合物[250μg/（kg·24h），从出生后小于24h到纠正胎龄后29+6周连续静脉输注]作为治疗组（61例）或采用标准新生儿护理作为标准护理组（60例），结果显示，治疗组婴儿中达到目标暴露水平24例（可评估组），完整分析组中严重BPD减少了53%（治疗组为21.3%，标准护理组为44.9%），可评估组婴儿严重BPD减少了89%（可评估组为4.8%，标准护理组为44.9%），差异均有统计学意义（P=0.04、0.02），认为重组人IGF-1及其结合蛋白复合物治疗能降低重症BPD发生率[32]。

　　3.9 、其他治疗药物

　　重组超氧化物歧化酶具有减轻氧自由基对细胞的损伤、加速受损组织修复的作用。重组人促红细胞生成素可加快Ⅱ型肺泡上皮分化速度，在抗炎方面也具有良好的效果。上述2种药物均具有用于防治BPD的前景，但尚需更多的临床研究加以评估其效果及安全性。

　　4 、早产儿BPD的营养支持

　　早产儿肺发育和成熟过程中营养占据了相当重要的地位。合理的营养供给也有助于促进受损肺组织的修复。有研究表明，发展为BPD的患儿早期蛋白质和能量摄入是明显不足的。科学的营养管理对BPD高危患儿尤为重要，且应当从生后第1天就开始。合理营养支持应注意[33,33]:(1）极低和超低体重儿行机械通气不是肠内和肠外营养的禁忌证。（2）出生后24h内开奶，选择优先顺序依次为亲母母乳、捐赠母乳、配方奶。（3）脂肪乳制剂和氨基酸在早期肠外营养供给时要保证足量。（4）受液体限制的早产儿应保障总能量和营养素的供给，必要时给予母乳强化剂。（5）其他营养素。(1)维生素A(VA）。VA能维持呼吸道上皮的稳定和完整、促进受损上皮修复。一项纳入6项研究（1 165例婴儿）的大样本研究结果显示，VA使用对1个月龄早产儿具有微小的降低BPD发生率及病死率的作用（优势比为0.93,95%置信区间为0.88～0.99)[34]。临床一般采取肌内注射，值得注意的是肌内注射可引起婴儿疼痛感。目前，VA防治BPD具有一定作用，不良反应较小，但最佳剂量、给药时机及途径尚需进一步探究。(2)其他。长链多不饱和脂肪酸经动物实验发现可减少炎性反应，改善肺泡发育。维生素D在促进肺发育、Ⅱ型细胞成熟中发挥着重要作用。维生素E具有抗氧化功能，通过减少氧化应激、氧中毒而减轻肺损伤。但目前尚缺乏临床研究发现三者与BPD防治之间的关系。

　　综上所述，BPD的防治采取的是综合化措施。许多药物目前尚无统一定论，下一步尚需进行大量基础、临床研究探讨BPD治疗的最优方案。