《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》

摘   要：肝脾念珠菌病 （hepatosplenic candidosis, HSC） 指真菌侵及肝、脾、肾等深部组织并造成组织损害。急性白血病 （acute leukemia, AL） 因肿瘤性疾病本身、放化疗、黏膜屏障的破坏及广谱抗生素应用导致菌群失调等诸多因素， HSC的发生率明显升高， 是AL患者常见的死亡原因之一[1].然而， HSC症状不典型， 早期诊断较为困难， 且抗真菌治疗疗程长， 经济代价大。如何早期诊断HSC、准确评估其治疗效果及决定停止抗真菌治疗的时机具有重要意义。本研究回顾性分析河南省肿瘤医院及南阳市中心医院收治的21例AL合并HSC患者的诊疗过程， 探讨增强CT扫描在AL合并HSC诊断和治疗中的应用价值。
关键词：白血病； 急性病； 念珠菌病； 肝疾病； 脾疾病； 体层摄影术， 螺旋计算机； 图像增强；
　　
　　1 资料与方法
　　
　　1.1 研究对象
　　
　　选取2002年1月-2016年1月于河南省肿瘤医院及南阳市中心医院经血培养、肝脾穿刺活检病理等诊断为HSC并行平扫及多期增强CT检查的21例AL患者， 其中男10例， 女11例；年龄4~54岁， 中位年龄19岁。所有患者均知情同意。21例患者中， 急性髓系白血病7例， 急性淋巴细胞白血病10例， NK/T细胞淋巴瘤白血病1例， T淋巴母细胞淋巴瘤白血病3例。21例患者均继发于化疗， 于粒细胞缺乏期出现高热、畏寒等不典型症状；7例伴肝脏或 （和） 脾脏肿大， 3例伴腹痛及肝区叩击痛， 15例实验室检查提示血清碱性磷酸酶及转氨酶不同程度升高；发病时15例原发病处于缓解状态， 1例未缓解， 5例诱导缓解中；诊断时15例处于化疗后粒细胞恢复期， 中性粒细胞计数 （2.0~13.2） ×109/L, 6例仍处于粒细胞缺乏期， 截至诊断日期， 患者中性粒细胞缺乏持续时间9~42 d, 中位时间17 d （仅指距发病最近的一次化疗所引起的骨髓抑制期） .
　　
　　1.2 仪器与方法
　　
　　所有患者均因粒细胞缺乏期广谱抗生素治疗无效的高热而行平扫及多期增强CT检查。采用GE VCT螺旋CT仪。造影剂采用欧乃派克 （300 mg/ml） , 剂量1.5 mg/kg, 采用高压注射器经肘前静脉注射， 注射速度3.0 ml/s.扫描参数：管电压120~140 k V, 电流250~280 m A, 矩阵512×512, 层厚及层间距均为5 mm.注射造影剂后行三期扫描， 延迟时间分别为动脉期25~30 s, 静脉期60~70 s, 延迟期3~5 min.所有影像学资料均由2名影像科副主任医师采用盲法进行分析并最终达成一致意见。同时完善血培养、组织病理活检等协助诊断。
　　
　　1.3 HSC及原发病的治疗
　　
　　根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》[2], HSC诊断明确后立即给予针对性抗真菌治疗， 采用氟康唑12 mg/ （kg·d） 或两性霉素B 0.7 mg/ （kg·d） , 2周后评价疗效， 无效或不能耐受不良反应时换用其他药物。抗真菌治疗的同时均继续按标准化疗方案治疗原发病， 后期治疗及随访过程中定期行增强CT检查以了解治疗效果及疾病转归。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1 治疗前的影像表现
　　
　　21例AL患者均因粒细胞缺乏期出现广谱抗生素治疗无效的高热而行CT检查， 其中8例患者平扫CT可见肝、脾异常低密度影 （图1A） , 13例平扫CT检查肺部及肝、脾、肾等深部组织均未发现典型病灶。增强CT检查均发现典型病灶， 其中9例显示肝、脾、肾多发结节影， 病灶小， 直径1~10 mm, 平扫及动脉期也表现为低密度， 门静脉期则为等密度；12例可见肝、脾、肾多发低密度影， 动脉期周围出现一过性灌注强化环， 门静脉期强化环消失， 中央低密度或整个病灶为不均匀等密度， 病灶大小不一 （图1B） .
　　
　　2.2 治疗后的影像表现及变化特点
　　
　　结合患者影像学、临床表现及既往病史考虑合并HSC, 给予针对性抗真菌治疗。11例患者抗真菌治疗约1个月后复查上腹部增强CT提示原低密度结节影明显减少， 继续抗真菌治疗3~7个月后复查增强CT提示病灶基本消失。10例患者行抗真菌治疗2个月时复查上腹部增强CT显示肝、脾或肾原低密度结节影明显增大、增多 （图1C） , 但患者临床症状均好转， 热峰下降、发热间歇拉长、肝区叩痛消失等， 继续抗真菌治疗并于治疗过程中多次复查上腹部增强CT提示病灶逐渐减少、缩小甚至消失 （图1D） .
　　 　　
　
　　
　　2.3 增强CT在HSC诊断和治疗中的价值
　　
　　21例AL患者后期10例血培养呈阳性， 其中白色念珠菌6例， 热带假丝酵母菌3例， 近平滑念珠菌1例；6例肝穿刺抽吸液真菌培养念珠菌阳性；5例脾脏病理活检证实为念珠菌病。CT平扫早期诊断HSC阳性率为38.1%, 增强CT早期诊断阳性率为100%, 增强CT在HSC早期诊断中具有更高的敏感度。本研究治疗终点为相关症状、体征及增强CT影像学异常完全消失。患者临床症状、体征消失的时间为14~31 d, 中位时间为23 d, 影像学异常完全消失时间为96~217 d, 中位时间为119 d.患者影像学改善明显滞后于其临床症状及体征的改善， 以增强CT影像学异常完全消失为治疗终点， 有利于HSC的充分控制。
　　
　　3 讨论
　　
　　HSC是慢性播散性真菌感染的一种特殊的临床和病理表现类型， 指念珠菌侵及肝、脾等深部组织并造成组织损害， 主要累及肝、脾， 偶有肾脏累及。活检发现HSC在AL患者中的发病率为3.8%~6.8%, 在造血干细胞移植患者中为9%[3].
　　
　　HSC的临床表现不典型， 主要症状有广谱抗生素治疗无效的持续性高热、腹痛、恶心、呕吐等， 主要体征包括肝区叩击痛、肝增大、脾增大等。 （1） 实验室常见异常：血清碱性磷酸酶升高， 但其变化晚于临床表现及肝、脾影像学改变， 对诊断的特异度及敏感度均较差[4]. （2） 病原学证据是诊断HSC的“金标准”.然而HSC中血培养阳性率仅约为20%, 敏感度差。穿刺物培养及病理活检阳性率高， 但HSC病灶较小， 因此穿刺活检较难取得病变组织， 且存在出血及病灶扩散的风险， 在临床应用中局限性较大。 （3） 影像学检查， AL患者免疫力低下， 炎症反应受抑制， 病灶难以形成且不易在影像学上表现出来。上述诸多因素导致本病的诊断极其困难， 漏诊率较高。北京协和医院进行了3447例尸检， 漏诊率高达94%[5].因此， 通过临床实践逐渐摸索出一种相对安全、敏感度及特异度较高且简便易行的诊断方法具有重要意义。
　　
　　多期增强CT经静脉注入含碘有机化合物， 使血液中的含碘量维持在一定水平， 器官与病灶影像得以增强， 图像更为清晰， 从而提高诊断灵敏度， 并可对某些病变进行鉴别诊断。
　　
　　HSC病程早期CT表现主要以实变影为主[6], 典型影像学表现为肝、脾肿大、多发低密度结节。但因AL患者合并免疫缺陷， 缺乏炎症反应， 真菌未浸润至周围组织， 真菌微脓肿病灶不易在影像学上表现出来， 而增强CT较平扫CT可提高诊断敏感度[7].本研究21例患者中， CT平扫显示其中13例均未见异常影像学表现；而在多期增强CT检查中， 21例均可观察到多发病灶。后期结合相关血培养、病理活检等结果均可诊断HSC, 提示在AL合并HSC的诊断中， 多期增强CT较普通平扫CT具有更高的敏感度， 为临床抗感染治疗争取到宝贵的治疗时间， 对有效降低重症感染扩散甚至死亡的风险具有重要的临床意义。
　　
　　抗真菌治疗中11例患者随着临床症状好转， 影像学病灶亦逐渐减少、缩小、消失；另10例患者在抗真菌治疗2个月时复查显示原低密度结节影较前明显增大、增多， 但患者临床症状均较前好转， 影像学表现与临床表现不符， 继续抗感染治疗后， 临床症状及影像学表现均好转。Ruhnke等[8]报道在AL合并HSC的患者中， 由于化疗等所致白细胞减少使其影像学改变更加不典型， 且随着骨髓抑制加重， 其在CT图像上的低密度区逐渐变小甚至消失。而随着白细胞计数的恢复， 低密度影又逐渐增大。本研究结果与文献报道相符。故在治疗过程中复查CT发现低密度影增多、增大时， 不能简单地认为是疾病的进展， 而要结合白细胞计数进行综合分析。因此， 在抗真菌治疗中， 应多次进行增强CT检查， 了解其动态变化， 结合临床表现， 指导及调整抗真菌药物的使用。
　　
　　真菌感染难以彻底清除， 抗真菌治疗疗程长[9], 且抗真菌药物价格昂贵。本研究显示， 患者临床症状、体征消失的中位时间为23 d, 影像学异常完全消失的中位时间为119 d.既往单纯根据临床症状、体征好转停止治疗， 往往疗程不足， 难以彻底清除致病菌， 有病情复发的风险[10].本研究的治疗终点为患者临床症状、体征、影像学异常完全消失， 微生物学证据提示真菌完全清除， 提示多期增强CT扫描可辅助判断停止抗真菌治疗的时机。
　　
　　总之， 多期增强CT在AL合并HSC的诊断中较普通平扫CT敏感度高， 并可辅助指导临床用药及决定停止抗真菌治疗的时机， 具有重要的应用价值。临床上疑诊为HSC并考虑行CT扫描时应优选多期增强CT以减少漏诊， 并为临床抗感染治疗争取到宝贵的治疗时间。但由于本研究样本量较少， 所得结论尚需多中心大样本研究进一步验证。
　　
　　参考文献
　　
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　　[2]黄晓军。血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则。中华内科杂志， 2013, 52 （8） :704-709.　　
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　　[7]潘丹， 姜彦， 陈鑫， 等。迭代模型重建技术不同辐射剂量对肝脏CT增强扫描图像质量的影响。中国医学影像学杂志， 2015, 23 （1） :10-13, 18.　　
　　[8]Ruhnke M, Schwartz S.Recent developments in the management of invasive fungal infections in patients with oncohematological diseases.Ther Adv Hematol, 2016, 7 （6） :345-359.　　
　　[9]Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al.Clinical practice guideline for the management of candidiasis:2016 update by the infectious diseases society of America.Clin Infect Dis, 2016, 62 （4） :e1-e50.　　
　　[10]刘莎， 魏旭东， 尹青松， 等。急性白血病并发慢性播散性念珠菌病的临床分析。中华血液学杂志， 2014, 35 （8） :760-762.