速效、长效及高效递药系统研究成果综述

摘要： 新型药物递释系统对提高药物的治疗效果、降低毒副反应具有重要作用， 是药剂学领域的重要研究方向， 目前已有诸多新型递药系统上市或正在研发中。根据其性质主要可以分为速效递药系统、长效递药系统和高效递药系统。本文拟对目前热点关注的新型递药系统进行综述， 并对其中存在的问题进行分析和讨论。

　　关键词： 药物递释系统； 药物释放； 药物靶向； 药物载体； 难溶性药物； 生物药物； 靶向递药系统。

　　随着越来越多的药物被发现， 新型化学实体药物的研发难度逐年加大， 研发周期和成本逐年上升。许多新发现的小分子化学实体药物属于生物药剂学分类系统 （biopharmaceutical classification system,BCS） II 或 IV 类， 其溶解性或膜穿透性差、生物利用度低， 很大程度上影响其成药性； 而生物药物 （如蛋白、多肽和核酸等） 则存在体内外稳定性差、应用困难等问题。新型药物递释系统的研发有助于克服药物自身的问题， 提高溶解度、稳定性和靶向性； 相对而言， 其研发周期短， 投入低， 且具有一定的普适性。

　　医学、药学、材料科学等学科的快速发展以及人民生活水平的不断提高， 传统药物制剂难以满足高效化、个性化的用药需求， 新型药物递释系统得到广泛关注， 成为药物研发领域的热点， 并有多种新型递药系统上市。

　　新型药物递释系统可以在不改变药物化学结构的前提下， 通过递药系统的合理选择和设计， 提高药物的治疗效果， 降低毒副作用， 改善用药的顺应性，具有很高的临床意义和发展前景。根据药效特点主要分为速效递药系统、长效递药系统和高效递药系统。

　　1 速效递药系统。

　　普通药物制剂如片剂、胶囊口服后起效较慢， 无法满足一些疾病的急性发作， 由此， 研究者研发了速效递药系统， 代表性的如某些口腔崩解片 （orallydisintegrating tablets） 和鼻喷剂 （nasal spray） 等。

　　口腔崩解片依靠口腔中的少许唾液即可迅速崩解， 进而吸收， 达到快速发挥疗效的目的， 适用于心绞痛、哮喘和偏头痛的急性发作； 不需整片吞咽， 适于吞咽困难的患者、老人和儿童使用， 顺应性良好[1].

　　理想的口腔崩解片应具有以下特点： 无需水、进入口腔后几秒钟即可分散、较高的载药量、适宜的口感。

　　然而， 口腔崩解片的制备也面临很多挑战， 如片剂本身的强度需要足够大、分散非常快、能够遮掩药物本身的味道。为了满足这些要求， 研究者开发了多种技术， 如 Orasolv、Durasolv、Wowtab、Flashtab、Zydis、Flashdose、Oraquick、Lyoc、Advatab、Frosta、Quick-Disc和 Nanomelt等[2].利用这些技术， 已有多种药物上市 （表 1）， 目前国家食品药品监督管理总局 （CFDA） 受理了 31 项相关药品， 正在进行各期临床试验[3], 更值得一提的是口腔崩解片已被载入 2015 年版中国药典， 如利培酮口腔崩解片。

　　鼻喷剂主要指通过鼻黏膜吸收发挥全身性治疗作用的制剂。鼻腔的黏膜层较薄， 黏膜下毛细血管和淋巴管丰富， 吸收迅速、完全； 鼻黏膜吸收后直接入血， 能够避免肝首过效应， 从而提高某些药物的生物利用度。由于鼻腔具有鼻脑通路， 部分药物可经嗅黏膜、三叉神经吸收直接入脑， 适用于脑部疾病和神经系统疾病的治疗[46].吸毒是美国的重大社会问题，2010 年海洛因/阿片类药物滥用导致的死亡人数比1999 年升高了 4 倍， 达到 16 651 人[7].纳洛酮作为阿片受体拮抗剂， 长期用于逆转阿片类药物滥用导致的症状， 具有明确的效果[8].然而纳洛酮注射剂的应用不便， 易引起继发性感染， 难以满足突发急症尤其是非医疗部门的应用[9].鉴于鼻喷剂迅速起效的优势，美国 FDA 于 2015 年 11 月 18 日通过快速通道 4 个月即批准纳洛酮鼻喷剂用于救治阿片类药物中毒， 使其成为世界上第 1 个非注射的纳洛酮制剂。纳洛酮鼻喷剂给药后 2.5 min 即可在血液中检出， 20 min 后血药浓度达到峰值， 与肌注的起效时间相近[9].在急性偏头痛患者的临床研究中， 相比安慰剂， 佐米曲普坦鼻喷剂具有良好的耐受性， 给药后 2~5 min 即可在血液中检测到药物， 15 min 后大多数患者的疼痛消失，且在随后更长时间点达到无疼痛期的患者比例显着提高[10, 11].但由于鼻纤毛的清除作用， 药物在鼻腔的滞留半衰期仅 30 min, 一定程度上影响了药物的吸收； 而很多药物或辅料都存在不同程度的纤毛毒性；且鼻腔体积较小， 因此只适合于低剂量药物使用[12].

　　此外， 鼻喷剂给药的个体差异很大， 因此不适于治疗窗窄的药物。

　　2 长效递药系统。

　　某些药物的生物半衰期短， 血药浓度存在明显的峰谷现象。而制备长效递药系统可使药物缓慢、持续甚至智能化释放， 能够保持血药浓度平稳， 延长药物作用时间， 减少药物毒性并提高患者顺应性。目前应用的长效递药系统主要为口服缓控释系统 （oralcontrolled release drug delivery systems, OCRDDS）、脉冲释药系统 （pulsatile drug delivery system, PDDS）和经皮递药系统 （transdermal drug delivery system,TDDDS） 等。

　　口服缓控释系统能够缓慢甚至接近恒速释放药物， 从而避免药物浓度波动、延长作用时间。目前缓控释系统的发展已经比较成熟， 根据其作用机制可分为骨架型缓控释制剂、膜控型缓控释制剂和渗透泵型缓控释制剂等。关于此类制剂的释药原理及应用已经多有介绍， 本文不再赘述。

　　某些疾病的发病呈明显的时间节律性和周期性，如哮喘容易在深夜发作， 心绞痛容易在凌晨发作。为满足这些疾病的用药需求， 研究者开发了脉冲释药系统， 即在给药一定时间后， 能够单次或多次以脉冲的形式快速释药。脉冲释药系统主要依靠两种机制，一种为外界因素刺激， 包括生物化学信号刺激和物理信号刺激； 另一种为依靠制剂本身触发， 如体系溶蚀或膨胀爆破后释药[13].该原理主要依靠制剂本身设定的程序， 在口服后随着水分的接触， 控制释药的脉冲塞不断膨胀或溶蚀， 一定时间后涨破制剂外膜或冲开脉冲塞而释放药物。该类系统原理简单， 应用较广。如人体胆固醇合成具有明显的昼夜节律性， 在深夜和凌晨较高。辛伐他汀能抑制羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶 （hydroxymethylglutaryl coenzyme A reduc-tase） 的活性， 从而抑制胆固醇合成。Taha EI 将其制备为脉冲释药系统， 与上市片剂 Zocor 相比， 药物吸收的时间显着延后， 并且口服后 3~10 h 的血药浓度显着提高[14].

　　经皮递药系统是指药物通过皮肤经由毛细血管吸收进入体循环起到全身治疗作用的一类制剂。与传统递药系统相比， 经皮递药系统有其独特的优势： 避免药物口服后肝脏和胃肠道的首过效应； 可以缓慢释放药物， 防止药物吸收过快而造成过高的血药浓度， 既能维持较长时间的疗效， 又可减少不良反应的发生等。尽管如此， 经皮递药系统必须使药物有效透过皮肤进入血液方能发挥药效。目前研究者已开发出多种新型促进皮肤渗透的方法， 如将离子型药物制备为渗透性更好的离子对复合物； 采用微晶磨皮去除角质层； 采用微针技术直接透过角质层和皮肤； 采用无针高速注射技术； 采用纳米技术改善药物和皮肤的渗透性[15].经皮递药系统不仅能够缓释药物， 而且通过设计还可赋予其响应性释放特性， 如将微针系统头部的储药库设计为包含葡萄糖酶和胰岛素的小室， 小室的外壳由缺氧环境敏感的透明质酸交联物构成[16].当血液中葡萄糖浓度升高时， 葡萄糖酶氧化葡萄糖并消耗氧， 使得局部成为缺氧环境， 导致透明质酸交联物被还原而去交联， 从而释放胰岛素。当葡萄糖浓度降低时， 葡萄糖酶需氧量下降， 使得局部含氧量上升， 透明质酸被氧化而交联， 从而抑制胰岛素释放。通过改变微针的材料还可以赋予其他响应特性， 如将微针填充具有光热转换能力的 LaB6@SiO2纳米结构并将药物储库用热敏材料制备， 当红外线照射时 LaB6@SiO2吸收光能将其转变为热能， 使得药物储库融化而释药[17].这些新材料虽然赋予递药系统良好的性质， 但其生物安全性仍需进一步考察。