新生儿凝血功能障碍的发病机制及治疗用药

　　新生儿凝血功能处于低活性的生理状态，有利于在血细胞比容高时，增加血液流动性，调节血液黏度，改善血液灌注[1]; 但低活性的凝血功能易导致新生儿特别是病理儿和早产儿出现凝血功能障碍，如未及时干预，则易发展为弥散性血管内凝血（ Disseminated intravascularcoagulation,DIC ） ,是导致新生儿死亡的独立危险因素[2].目前临床多采用新鲜冰冻血浆、肝素等治疗新生儿凝血功能障碍，但疗效欠佳[3].为探讨新生儿凝血功能障碍的发病机制及治疗用药特点，本研究应用维生素K1和酚磺乙胺治疗，以优选用药方案，为临床提供依据。

　　1 资料和方法

　　1. 1 一般资料

　　选取 2011 年 1 月至 2013 年 12 月在我院出生的凝血功能障碍新生儿共 300 例，按随机数字表法分为维生素 K1组、酚磺乙胺组、联合治疗组各 100 例，均由家长签署知情同意书。三组患儿一般资料比较差异无统计学意义（ P >0. 05） ,具有可比性。见表 1.

　　1. 2 排除标准

　　（ 1） 母亲妊娠期间患恶性肿瘤、循环障碍、严重肾脏疾病、严重心肺疾病、甲亢及吸毒史； （ 2） 先天性心、肺、肾等内脏或神经管畸形新生儿； （ 3） 先天性皮肤病变新生儿。【1】

　　
　　1. 3 治疗方法
　　
　　三组患儿均给予常规治疗，如输注血小板、凝血酶原复合物、新鲜冷冻血浆等。维生素 K1组给予维生素 K1注射液（ 天津药业集团新郑股份有限公司，10 mg / mL） 每次 2 mg,静脉缓慢注射或经微量注射泵持续静脉输注，速度不超过 1 mg/min,每天一次； 酚磺乙胺组给予酚磺乙胺注射液（ 上海第一生化药业有限公司，0. 25 g/2 mL） 每次 0. 125 g,静脉缓慢注射或经微量注射泵持续静脉输注，每天一次； 联合治疗组给予维生素 K1和酚磺乙胺，用法用量同上。三组均连续治疗 3 d.

　　1. 4 观察指标及疗效评价
　　
　　患儿入院后静脉采血，检查凝血功能相关指标，包括凝血酶原时间（ PT） 、凝血酶时间（ TT） 、纤维蛋白原（ FIB） 、活化部分凝血活酶时间（ APTT） 及血小板计数（ PLT） 五项。我院上述指标正常参考值为 PT 13 ~20 s,TT 10 ~ 16 s,APTT 45 ~ 65 s,FIB 2. 0 ~ 4. 0 g / L,PLT（ 100 ~300） ×109/ L.五项指标中 3 项及以上恢复正常为治疗有效，否则视为治疗无效。

　　1. 5 统计学方法
　　
　　应用 SPSS19. 0 软件，计量资料以均数 ± 标准差表示，两组间比较用 t 检验，三组间比较用方差分析，计数资料用百分数表示，采用 χ2检验，P < 0. 05 为差异有统计学意义。

　　2 结果
　　
　　2. 1 治疗效果结果见表 2.联合治疗组有效率高于其他两组，差异有统计学意义（ χ2= 30. 112,P < 0. 01） .

　　2. 2 三组治疗前后五项凝血功能指标比较结果见表 3.三组治疗前五项凝血功能指标比较差异均无统计学意义（ P 均 > 0. 05） ; 治疗后 PT、TT、APTT 均下降，FIB、PLT 均升高 （ P 均 < 0. 05 ） ; 治疗后联合治疗组 PT、TT、APTT 低于另两组，FIB、PLT 高于另两组（ P 均 < 0. 05） .【2-3】

　　3 讨论

　　凝血功能障碍是指由于凝血因子功能异常或缺乏所致的凝血功能异常，可分为获得性与遗传性两类。获得性凝血功能障碍多发于成年人，通常是多种凝血因子缺乏所致，除出血外，还常伴发原发疾病的体征及症状；遗传性凝血功能障碍多发于婴幼儿时期，多为单一凝血因子缺乏所致[4,5].早产儿和危重症新生儿是凝血功能障碍的高发群体，在缺氧、感染、酸中毒等病理应激作用下，易诱发凝血因子合成障碍，从而启动外源性与内源性凝血系统，使血液呈高凝状态，继发纤维蛋白溶解亢进，产生“瀑布效应”,最终引发 DIC.近年来，大量临床研究证 实，危 重 症 新 生 儿 发 展 为 多 器 官 功 能 衰 竭1是关键因素之一[6].此外，新生儿血管壁脆弱，加之凝血功能活性低下，当脑部血流灌注量突然增加、脑静脉压增高或血压不稳定等血流动力学发生改变时，极易发生脑部血管破裂，导致颅内出血，在新生儿时期发病率高达 65%[7].

　　日本血栓与止血协会推荐使用新鲜冷冻血小板、血浆等血制品为 NICU 治疗 DIC 的常规治疗项目[8].在凝血功能障碍和 DIC 的进展过程中，血小板正常生理功能被某些蛋白质所破坏，形成血小板血栓，从而引发出血。

　　早期补充血制品，可调节血液中蛋白质水平及成分，改变血流动力学，对逆转凝血功能障碍和 DIC 的进展具有重要意义。但补充血制品等常规治疗仅适用于早期凝血功能障碍，对于中晚期凝血功能障碍和严重 DIC 疗效欠佳。

　　酚磺乙胺可收缩血管，大大降低毛细血管通透性；还可增加血小板数量，增强血小板黏附力和凝集性，促进血小板释放大量凝血活性物质，加速凝血，从而起到有效的止血作用。目前酚磺乙胺常用手术前预防性出血和术后止血，也用于因血管脆性增加或血小板功能不良引起的脑出血、肠道出血及泌尿道出血等[9].维生素K1是肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的必需物质，适量补充维生素 K1可促进肝脏合成凝血酶原，防治各种因维生素 K 缺乏造成的出血性疾病。此外，维生素 K1还可用于防治新生儿自然出血、凝血酶过低、胆瘘、慢性腹泻、梗阻性黄疸等所致的出血及水杨酸钠和香豆素类等所致的低凝血酶原血症。临床研究证实，维生素 K1还具有缓解支气管痉挛和镇痛作用，对因肠痉挛、胆管痉挛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛有明显抑制作用[10].

　　维生素 K1注射液说明书提示，一般应采用肌肉注射或皮下注射，特殊情况下可使用静脉途径给药。维生素 K1注射液致过敏反应与给药途径有明显相关性，一般来说，静脉途径给药过敏反应发生率高于肌肉注射。

　　杨国辉等[11]总结分析 1993 年 7 月至 2009 年 7 月国内40 篇文献报告维生素 K1注射液致过敏性休克共 45 例，患者年龄分布为 7 个月 ~ 76 岁，其中肌肉注射 5 例（ 11. 1%） 、静脉注射 12 例（ 26. 7%） 、静脉滴注 28 例（ 62. 2%） ,静脉途径达 40 例（ 88. 9%） ,建议尽量使用肌肉注射给药。本研究三组患儿均采用静脉途径给药，并未发生过敏反应，可能与新生儿免疫功能发育未完善、免疫应答反应不足有关。此外，静脉注射的速度应缓慢，以不超过 1 mg/min 为宜，有助于减少过敏反应的发生[11].本研究认为，新生儿特别是早产极低出生体质量儿，肌肉发育不完全，肌肉注射难以保证足量吸收，反复肌肉注射容易引起局部硬结与感染，甚至局部神经损伤，因而以静脉途径给药可能更为妥当。

　　PT、TT、APTT、FIB 和 PLT 可作为新生儿凝血功能障碍的监测指标，为临床治疗提供依据。本研究结果显示，采用维生素 K1联合酚磺乙胺治疗新生儿凝血功能障碍，PT、TT、APTT 降低，而 FIB 及 PLT 升高，比维生素K1或酚磺乙胺单用效果更好（ P < 0. 05） .因此，维生素K1联合酚磺乙胺是治疗新生儿凝血功能障碍的较好方案，可逆转凝血功能障碍的病情进展，对预防 DIC 和MOF 具有重要意义。但对于维生素 K1与酚磺乙胺的用量、用药时机和疗程等，仍需进行多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究。
　　
　　参考文献：

　　[1]Kupferminc MJ,Rimon E,Many A,et al. Low molecular weightheparin treatment during subsequent pregnancies of women withinherited thrombophilia and previous severe pregnancycomplications [J]. J Matern Fetal Neonatal Med,2011,24（ 8） :1042-1045.
　　[2]Kupferminc M,Rimon E,Many A,et al. Low molecular weightheparin versus no treatment in women with previous severepregnancy complications and placental findings withoutthrombophilia [J]. Blood Coagul Fibrinolysis,2011,22 （ 2 ） :123-126.
　　[3]Veldman A, Fischer D, Nold MF, et al. Disseminatedintravascular coagulation in term and preterm neonates [J].Semin Thromb Hemost,2010,36（ 4） : 419-428.
　　[4]於 桃，邓俊耀。 早产低体质量新生儿凝血功能的检测及临床意义[J]. 国际检验医学杂志，2013,34（ 16） : 2087-2089.
　　[5]Asakura H. Interpretation of hemostatic and fibrinolytic markers[J]. Rinsho Byori,2011,59（ 10） : 970-977.
　　[6]Newall F,Johnston L,Ignjatovic V,et al. Unfractionated heparintherapy in infants and children [J]. Pediatrics,2009,123（ 3） :510-518.
　　[7]苏国生，黄积德，梁荣伟，等。 维生素 K1、酚磺乙胺联合治疗新生儿凝血功能障碍的疗效观察[J]. 重庆医学，2013,42（ 2） : 180-182.
　　[8]Wada H,Asakura H,Okamoto K,et al. Expert consensus forthe treatment of disseminated intravascular coagulation in Japan[J]. Thromb Res,2010,125（ 1） : 6-11.
　　[9]Coomarasamy A,Afnan M,Cheema D,et al. Urinary hMGversus recombinant FSH for controlled ovarian hyperstimulationfollowing an agonist long down-regulation protocol in IVF or ICSItreatment: a systematic review and meta-analysis [J]. HumReprod,2008,23（ 2） : 310-315.
　　[10]Balaban B,Urman B,Ata B,et al. A randomized controlledstudy of human day 3 embryo cryopreservation by slow freezingor vitrification: vitrification is associated with higher survival,metabolism and blastocyst formation [J]. Hum Reprod,2008,23（ 9） : 1976-1982.
　　[11]杨国辉，雷招宝。 维生素 K1注射液致过敏性休克 45 例分析[J]. 临床合理用药，2009,2（ 18） : 47-48.