儿科论文：儿童 AIDS 的预防和预后分析

1981 年美国发现第 1 例获得性免疫缺陷综合征（ Acquired immunodeficiency syndrome） ,该病于 1982 年定名为艾滋病（ AIDS） ; 1983 年发现其病原体---人类免疫缺陷病毒 （ Human immunodeficiency virus,HIV） .

　　HIV 是一种能攻击人体免疫系统的单链 RNA 病毒，现已经发现有 2 个基因型，即 HIV-1 和 HIV-2,均能引起AIDS[1].HIV-1 全球流行； HIV-2 与猿猴免疫缺陷病毒（ Simian immunodeficiency virus,SIV） 亲缘关系更近，目前主要在西非地区流行[2,3].我国以 HIV-1 为流行株，HIV-1 复制、感染、传播能力比 HIV-2 更强，所致临床症状更严重。我国于 1985 年首次发现儿童 AIDS,为污染的血制品输血感染所致； 1995 年我国出现了经母婴传播感染的儿童 AIDS.由于到目前为止儿童 AIDS 和 HIV感染主要来源于母亲，因而随着妇女感染 AIDS 比例的增加，儿童 AIDS 发病率也逐年增加。截止到 2012 年，全球共有 3 530 万人感染 AIDS,其中儿童（ < 15 岁） 有330 万人[4].

　　AIDS 不仅威胁着成年人也严重危害着儿童的生命健康，儿童 AIDS 已经逐渐成为 AIDS 中重点和热点关注问题。本文就国内外近 5 ~10 年有关儿童 AIDS 的流行病学特点、临床表现与诊断、治疗及预防进行文献综述，以加深儿科医生对儿童 AIDS 的认识和了解。

　　1 儿童 AIDS 的流行病学特点

　　HIV 感染者和 AIDS 病人是 AIDS 的主要传染源。

　　HIV 主要存在于人体血液、精液、阴道分泌物和乳汁中。

　　此外，HIV 污染的血液和血制品也是重要的传染源。

　　AIDS 有三大传播途径---性传播、血液和污染血制品传播、母婴传播。母婴传播是儿童感染 HIV 的主要传播途径，一般有以下 3 种方式： （ 1） 宫内感染； （ 2） 分娩过程中由于吸入母体受病毒污染的血液或其他体液而感染； （ 3） 生后经母乳感染[5].人群对 HIV 普遍易感，而患有 AIDS 和 HIV 感染的母亲所生育的儿童患病风险更大。现阶段儿童艾滋病流行特征： （ 1） 疫情呈上升趋势，但速度有所减缓； （ 2） 母婴传播成为主要传播途径； （ 3）总体呈低流行态势，部分地区疫情严重； （ 4） 儿童 AIDS感染的总体分布与成人基本一致； （ 5） 大部分患儿生活在发展中国家，其中非洲患儿占绝大多数，近 90% （ 约290 万人） 感染者生活在撒哈拉沙漠以南的非洲[4,6],亚洲地区尤其是南亚和东南亚地区的患儿也处于较高水平，约有 20 万人[4].

　　2 儿童 AIDS 的临床表现和分期

　　2. 1 临床表现

　　HIV 攻击人体免疫系统，主要侵犯 CD4+T 淋巴细胞及富含 CD4+T 淋巴细胞的组织，随着免疫细胞耗竭，最终发生免疫缺陷，导致各种机会性感染和肿瘤发生[7].急性期常常没有临床表现，起病后病情进展快，儿童无症状潜伏期较短，为 1 ~ 2 年。若孕妇在妊娠早期感染 HIV,胎儿宫内发育受影响而导致发育异常，甚至胎死腹中，如发生头颅畸形，表现为小头、方形前额、短鼻、鼻梁塌陷、眼裂变小、眼距增宽等[8],而新生儿AIDS 临床表现不典型。

　　儿童 AIDS 常见的固有临床表现为生长发育迟缓或停滞、体质量下降，此外由于 HIV 破坏免疫系统，导致各系统器官的机会性感染，主要有以下几个方面表现： （ 1）感染性疾病，最常见为肺部细菌感染，尤其对多糖荚膜细菌易感，表现为发热，反复慢性咳嗽，易反复发生卡氏肺孢子虫肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺结核，其他感染如皮肤黏膜真菌感染、病毒（ 水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒） 感染、原虫感染等。（ 2） 神经系统疾病，以 HIV 直接引起的脑病为主，特征为神经系统退化，表现为精神和运动发育迟缓，性情淡漠，认知、语言和社会适应能力的获得延迟或者已获得能力呈进行性下降，痉挛性偏瘫或四肢瘫，脑病、脊髓病、周围神经炎等[9,10].（ 3） 血液系统疾病，如贫血、粒细胞减少、血小板减少等，可出现乏力、皮疹、肝脾肿大等。（ 4） 消化系统疾病，以口腔损害、反复口腔假丝酵母菌病最多见，其次为腮腺肿大、慢性肝脾肿大及营养不良[11].

　　2. 2 临床分期

　　通常将儿童 AIDS 分为无症状 HIV 感染期和 AIDS期，而 WHO 将儿童 HIV 感染分为四期---Ⅰ期： 无症状，持续性全身淋巴结肿大综合征； Ⅱ期： 不明原因持续性肝脾肿大，瘙痒性丘疹，指甲真菌感染，线性牙龈红斑，广泛的疣病毒感染，泛发性传染性软疣，复发性口腔溃疡（ 半年内 2 次或以上） ,不明原因持续性腮腺肿大，带状疱疹，反复或慢性上呼吸道感染（ 中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等） ; Ⅲ期： 原因不明的中度营养不良，日渐加重，难以纠正及原因不明的慢性腹泻病，原因不明的持续发热（ 体温间歇或连续性大于 37. 5 ℃超过 1 个月） ,持续性口腔念珠菌感染（ 6 ~ 8 周龄儿童除外） ,口腔毛状白斑，急性坏死性溃疡性牙龈炎/牙周炎，淋巴结结核，肺结核，严重的复发的细菌性肺炎，症状性淋巴细胞间质性肺炎，慢性 HIV 相关性肺病（ 包括支气管扩张） ,原因不明的贫血（ < 8 rCcu） ,粒细胞减少症（ < 500/ram3） 或慢性血小板减少症（ <50 000/ram3） ; Ⅳ期： 原因不明的严重消耗、发育迟缓或重度营养不良，肺孢子虫肺炎，复发性严重的细菌感染（ 如脓胸、骨或关节感染、脑膜炎） ,慢性单纯性疱疹感染（ 口唇或皮肤持续时间超过 1 个月或任何内脏部位） ,肺外结核，Kaposi 肉瘤，食管、气管、支气管或肺念珠菌病，中枢神经系统弓形体病，HIV 脑病，巨细胞病毒（ CMV） 感染，1 月龄以上儿童视网膜炎或其他脏器的 CMV 感染，肺外隐球菌病（ 包括脑膜炎） ,播散性真菌病（ 如组织胞浆菌病、隐球菌病、球孢子菌病） ,慢性隐孢子虫病伴顽固性腹泻，播散性非结核分支杆菌感染，脑淋巴瘤或 B 细胞非何杰金淋巴瘤，进行性多发性脑白质病，HIV 相关性心肌病或肾病[12].

　　3 儿童 AIDS 的诊断

　　3. 1 实验室检查

　　诊断 HIV 感染和 AIDS 的实验检查包括初筛实验和确诊实验，主要有免疫学检测方法和病原检测方法。

　　3. 1. 1 免疫学检测方法 免疫学检测方法用于直接检测 HIV 抗体，包括常用的酶联免疫吸附试验（ ELISA） 和快速血清试验（ RT） 等初筛试验以及蛋白印迹试验（ WB） 和放射免疫沉淀试验（ RIPA） 等确诊试验。

　　（ 1） 初筛实验： ①ELISA 的原理是酶结合物与待测样本中相应的抗原或抗体结合成为免疫复合物，再催化后加入酶底物，从而产生可检测的颜色变化，该方法敏感性和特异性均较好，但步骤较多，所需时间较长，不适于单标本检测，适用于大批量标本。②RT 包括金标法和硒标法，采用的是层析技术进行固相免疫测定，试剂稳定，但较 ELISA 敏感性低，适用于单份标本检测，与之互补[13].二者在 HIV 感染后 1 ~ 3 个月，均可以从血液、血清、血性口腔液、手指针刺或尿液中检查到抗体[14],但是因窗口期的存在，不能确定急性感染期。

　　（ 2） 确诊实验： ①WB 的原理是将裂解的病毒蛋白在凝胶电泳中分成不同条带，转印到醋酸纤维膜上，待测血清中如有相应的抗体就会与之结合，加入酶和底物后则呈现阳性条带反应，是目前最特异、最敏感的证实HIV 感染的方法，也是国内确诊 HIV 的首选方法。②RIPA 采用同位素标记的 HIV 蛋白与待测血清混合，如有相应抗体则产生沉淀，经洗脱分离后通过放射自显影鉴定，虽然其敏感性和特异性均较 WB 方法高，但因技术难度较大且费时而无法普遍推广[13].

　　3. 1. 2 病原检测方法 病原检测方法包括病毒分离、核酸扩增等核酸检测方法（ NAATS） 和 p24 抗原检测。

　　（ 1） 病毒分离一般采取培养外周血单个核细胞（ PBMC）的方法，该方法转移性强，不会出现假阳性，对于确认抗原/抗体检测不确定的个体和阳性母亲新生儿是否感染HIV 具有重要意义，但是由于对实验室生物防护要求高、费时、花费大、易污染等问题，不适用于临床。
　　
　　（ 2）p24 检测主要是检测核心抗原 p24,一般在感染 HIV 后1 ~ 2 周即可检出，但由于 p24 抗原试验敏感性较低，同时，没有商品化试剂，目前在临床上也已经很少使用[13,15].
　　
　　（ 3） 核酸检测是通过 HIV RNA 水平来反应病毒载量，具有很高的灵敏度，能够在 HIV 感染的前 2 周检测到病毒核酸，可用于 HIV 的早期诊断，因而核酸检测是目前最常用的病原检测方法，而且主要用于新生儿HIV 感染的早期诊断[16].

　　3. 2 诊断标准

　　新生儿从感染 HIV 母亲那里获得胎传的 HIV 抗体大约在出生 18 个月后消失，所以 < 18 个月的婴幼儿和≥18 月的小儿的诊断方法略有不同。

　　3. 2. 1 小儿无症状 HIV 感染的诊断 （ 1 ） 流行病学史： 系 HIV 感染母亲所生的婴儿，或有输入未经抗 HIV抗体检测的血液或血液制品史。（ 2） 无任何临床症状和体征。（ 3） 实验室检查： ≥18 个月，HIV 抗体阳性，经确诊试验证实者； 患儿血浆中 HIV RNA 阳性。确诊标准：≥18 个月小儿具有相关流行病学史，实验室检查中任何1 项阳性可确诊； < 18 个月，具有相关流行病学史，2 次不同时间的血浆样本 HIV RNA 阳性可确诊[17].

　　3. 2. 2 小儿 AIDS 的诊断 （ 1） 流行病学史： 同无症状HIV 感染史。（ 2） 有 AIDS 的临床表现。（ 3） 实验室检查HIV 抗体阳性并经确诊试验证实，或患儿血浆 HIV RNA阳性； 外周血 CD4+T 淋巴细胞总数减少，CD4+T 细胞占淋巴细数百分比减少（ 可低于 25%,甚至低于 15%） .确诊标准： 患儿具有 1 项或多项临床表现，≥18 个月患儿HIV 抗体阳性（ 经确诊试验证实） 或 HIV RNA 阳性者； <18 个月患儿 2 次不同时间的样本 HIV RNA 阳性者[17].

　　4 儿童 AIDS 的治疗

　　调查显示，经过有效的治疗，HIV 感染者的寿命可基本达正常人水平[18,19].儿童 AIDS 的治疗原则包括抗逆转录病毒治疗（ ART） 、预防和治疗机会感染、调节机体免疫功能、支持疗法、加强营养和心理关怀等[20].尽早准确地进行 ART 对 HIV 感染儿童意义重大。儿童开始 ART 的标准： <5 岁的婴幼儿，无论临床、免疫学及病毒负荷状况如何，均建议治疗； ≥5 岁的儿童，CD4+T 淋巴细胞总数低于 500/μL 或处于临床Ⅲ期、Ⅳ期，无论CD4+T 淋巴细胞计数如何均建议治疗[21].

　　目前我国的抗 HIV 药物主要有四类： （ 1） 核苷类逆转录酶抑制剂（ Nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs） ,如齐多夫定（ AZT） 、地丹诺辛（ ddI） 、扎西他宾（ ddC） 、拉米夫定（ 3TC） 、司他夫定（ d4T） 等； （ 2） 非核苷类逆转录酶抑制剂（ Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors,NNRTIs ） ,如 依 非 韦 伦 （ EFV ） 、奈 韦 拉 平（ NVP） 、地拉韦定（ DVD） 、罗伟拉特（ LVD） 等； （ 3） 蛋白抑制剂（ Protein inhibitors,PIs） ,如茚地那韦（ IDV） 、奈非那韦（ NFV） 、利托那韦（ RTV） 、替拉那韦（ TPV） 等； （ 4）融合抑制剂[22,23].

　　儿童 ART 经历了单一药物（ 1 种逆转录酶抑制剂） 、联合用药（ 联用 3 ~4 种逆转录酶抑制剂） 和鸡尾酒疗法（ Highly active antiretroviral therapy,HAART） 三 个 阶段[24].研究[25]显示，我国现阶段采用的 2 种 NRTI 和1 种 NNRTI 的 ART 对控制儿童 AIDS 病情发展效果十分明显，能在短时间内控制体内 HIV 复制。儿童目前推荐的一线方案： （ 1） AZT 或 d4T +3TC + NVP/EFV,适用于 >3岁或体质量≥10 kg 且能够吞服胶囊的儿童； （ 2） AZT 或d4T + 3TC + NVP,适用于 < 3 岁或体质量≤10 kg 或不能吞服胶囊的儿童。替代方案： AZT 或 d4T + 3TC + LVP/RTV[22].

　　5 儿童 AIDS 的预防和预后

　　5. 1 预防

　　人类控制 HIV 感染的长远目标是发展安全、有效、廉价的 HIV/AIDS 疫苗。理想的疫苗应能够诱导产生广谱的中和抗体和 CTL 免疫应答，但是由于 HIV 变异快、亚型多，以及没有合适动物模型进行效果评价，HIV疫苗的研究遇到了极大的困难和挑战。目前，即使是被认为最有效的 RV144 疫苗，也只能将感染降低31%[26].因此，在现阶段，预防 AIDS 最现实、最有效的方法是针对其传播途径，通过健康教育和咨询来规范和改变人们的行为。为消除 AIDS 的母婴传播，WHO 提出一个全面的预防策略[27]: （ 1） 育龄妇女 AIDS 感染者的初级预防；（ 2） 对意外怀孕的 AIDS 感染妇女胎儿的预防； （ 3） 阻止HIV 从感染妇女传染给胎儿； （ 4） AIDS 感染妇女和儿童的治疗、护理及支持。提倡婚前检查，感染 HIV 的妇女尽量避免怀孕； 已怀孕者，需在孕期、围产期接受正规的ART 管理[28],研究[29]表明，在分娩前至少 13 周开始ART 能够最大程度地阻止母婴传播； 分娩采用择期剖宫产方式； 新生儿出生前后做好预防处理和药物阻断，生后予人工喂养及随访观察[5].做好儿童 AIDS 的预防是控制我国儿童 AIDS 的首要环节，我们要积极采取相关措施，保护好儿童，降低其感染发病率。

　　5. 2 预后

　　通过早期适当的 ART,儿童 AIDS 存活率和生活质量均明显提高，甚至可以长大至成年[30].当然，我们仍需警惕抗逆转录病毒的毒性和患儿的依从性问题，积极改善其免疫功能低下的现状，并注意预防感染。

　　6 总结

　　儿童 AIDS 情况随着人们的关注而渐渐得到改善，虽然目前尚无疫苗及根治方法，但采取行之有效的预防措施和制定有效的治疗方案能够在一定程度上减轻社会、家庭负担，提高儿童的整体健康水平。