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新生儿败血症治疗中万古霉素的效果研究
摘要：目的 探讨万古霉素治疗新生儿败血症对患儿炎症指标的影响及临床效果。方法 选取该院2010年1月至2017年1月收治的67例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染致败血症患儿的临床资料进行回顾性研究, 患儿在未明确为MRSA感染前采用头孢硫脒+哌拉西林/舒巴坦治疗, 明确为MRSA感染后采用万古霉素进行治疗, 对比万古霉素治疗前后患儿的免疫学、炎症指标, 并评价临床效果, 以及用药不良反应情况。结果 经万古霉素治疗后, 67例患儿的血清免疫球蛋白G (IgG) 、自然杀伤细胞 (NK细胞) 活性较未经万古霉素治疗前均显着升高 (P<0.05) , 治疗后患儿的免疫球蛋白M (IgM) 水平较治疗前降低 (P<0.05) 。治疗后, 67例患儿的血清白细胞介素 (IL) -6、IL-8、IL-2、白细胞介素-2受体 (sIL-2R) 、C反应蛋白 (CRP) 、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 、降钙素原 (PCT) 和白细胞 (WBC) 测定值较治疗前均显着降低 (P<0.05) 。经万古霉素治疗后的治疗总有效率为89.55%, 明显高于未经万古霉素治疗前的58.21% (P<0.05) 。万古霉素治疗前、后患儿的不良反应发生率分别为19.40%和23.88%, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。两组患儿治疗过程中出现的不良反应均不严重, 采用对症处理或暂缓用药, 症状缓解后继续治疗。结论 万古霉素治疗MRSA感染致新生儿败血症能显着改善患儿免疫水平, 减轻全身炎性反应程度, 治疗效果较好。
关键词：万古霉素; 新生儿; 败血症; 炎症指标;
Abstract：Objective To investigate the effect of vancomycin on neonatal sepsis and its clinical effect.Methods The clinical data of 67 children with methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection and septicemia treated in the hospital from January 2010 to January 2017 were reviewed.The children were treated with ceftazidime+piperacillin/sulbactam when they did not diagnosed with MRSA infection.The children were treated with vancomycin when they diagnosed with MRSA infection.The immunological and inflammatory indexes of children before and after vancomycin treatment were compared, and the clinical effects and adverse reactions were evaluated.Results After vancomycin treatment, the serum IgG and NK cell activities in 67 children were significantly higher than those before vancomycin treatment (P<0.05) , the level of IgM in children was lower than that before treatment (P<0.05) .After treatment, the serum levels of IL-6, IL-8, IL-2, sIL-2 R, CRP, TNF-α, PCT, WBC in 67 children were significantly lower than those before treatment (P<0.05) .The total effective rate of vancomycin treatment was 89.55%, which was higher than that without vancomycin treatment (58.21%, P<0.05) ;the occurrence of adverse reactions before and after treatment with vancomycin were 19.40%and 23.88%, and the difference was not statistically significant (P>0.05) ;the children of two groups did not appear serious adverse reactions during treatment, they were treated by symptomatic treatment or respite medication, and continue treated after symptom relief.Conclusion Vancomycin in the treatment of neonatal septicemia caused by MRSA infection can significantly improve the immune level of children, reduce the degree of systemic inflammatory response, and the treatment effect is better.
Keyword：vancomycin; neonatal; septicemia; inflammatory indexes;
新生儿败血症是新生儿易发的严重感染性疾病之一, 多是由于感染革兰阳性球菌所致[1], 并通过血液传播至全身各个器官, 严重危及新生儿的生命安全。临床上对确诊败血症的新生儿一般采用抗菌药物治疗, 在未明确具体细菌感染前多采用联合抗菌药物治疗, 在血培养后根据药敏试验的结果来选择合适的抗菌药物[2]。近年来抗菌药物存在长期滥用的现象, 导致大量细菌对抗菌药物产生耐药性[3], 因此, 合理有效地使用抗菌药物成为一个社会性问题。万古霉素是一种氨基糖苷类抗菌药物, 具有很强的抗菌效果, 不良反应小, 尤其在抗耐药菌方面效果突出[4]。血清中白细胞介素 (IL) -6、IL-8、IL-2、白细胞介素-2受体 (sIL-2R) 、C反应蛋白 (CRP) 、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 、降钙素原 (PCT) 和白细胞 (WBC) 等是与机体免疫能力和免疫应答有关的因子, 其水平高低标志着机体抵抗感染的能力[5]。因此, 本文通过对比血培养前使用联合抗菌药物和血培养后使用万古霉素治疗由甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染所致的新生儿败血症的效果, 来探究万古霉素在治疗新生儿败血症中对患儿炎症指标的影响及临床效果。
1、资料与方法
1.1、一般资料
研究经本院伦理会同意并做监督, 选取本院2010年1月至2017年1月收治的67例MRSA感染致新生儿败血症患儿的临床资料进行回顾性研究, 患儿男38例, 女29例;分娩孕周36~41周, 平均 (38.0±1.6) 周;出生日龄2~21d, 平均 (9.8±3.9) d;出生体质量2 418~3 602g, 平均 (3 312.7±359.4) g;分娩方式:剖宫产22例, 顺产45例。
1.2、纳入、排除标准
纳入标准: (1) 新生儿败血症诊断参考2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿败血症诊疗方案》中的标准[6]; (2) 患儿临床表现为发热、少吃、少动、精神萎靡;皮肤可伴有斑点、瘀斑、肝脾肿大; (3) MRSA感染经实验室细菌培养确诊; (4) 治疗前与患儿家属充分沟通。排除标准: (1) 先天性免疫功能障碍; (2) 伴有严重的出生缺陷; (3) 对万古霉素等治疗药物具有过敏反应。
1.3、治疗方法
细菌培养和药敏结果未出来前使用联合抗菌药物治疗本组患儿, 具体治疗方法:头孢硫脒 (广州白云山天心制药股份有限公司生产, 国药准字H20111114, 规格:0.5g) , 100 mg/ (kg·d) , 每日1次, 间隔12h进行1次静脉注射, 连续治疗7d;哌拉西林/舒巴坦治疗[康田制药 (中山) 有限公司, 国药准字H20023772, 规格:2.25g], 20 mg/ (kg·d) , 每日1次, 间隔12h进行1次静脉滴注, 连续治疗7d。细菌培养和药敏结果明确为MRSA感染后采用盐酸万古霉素治疗本组患儿, 具体治疗方法:盐酸万古霉素 (浙江海正药业股份有限公司, 国药准字H20084269, 规格:2.25g) , 15 mg/ (kg·d) , 每日1次, >7d患儿, 间隔8h进行1次静脉注射, ≤7d患儿, 间隔12h进行1次静脉注射, 连续治疗7d。
1.4、观察指标及检查方法
观察指标:检测并比较本组患儿采用万古霉素治疗前、治疗后的血清免疫球蛋白G (IgG) 、免疫球蛋白M (IgM) 、自然杀伤细胞活性 (NK) 、IL-6、IL-8、IL-2、sIL-2R、CRP、TNF-α、PCT、WBC的水平。检查方法:万古霉素治疗前后采集患儿股静脉血各3mL, 1 000r/min离心5min, 取血清放置于-80℃冰箱保存, 后对IgG、IgM、NK、IL-6、IL-8、IL-2、CRP、TNF-α和PCT水平进行检测。IgG、IgM采用速率散射比浊法, QM300特定蛋白分析仪, 试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司;sIL-2R、IL-6、IL-8、IL-2以及TNF-α采用固相夹心法酶联免疫吸附试验 (ELISA) , 试剂购自上海晶科生物有限公司生产;CRP采用免疫散射比浊法, 日立7060全自动生化分析仪, 试剂盒购自深圳国赛生物科技有限公司;PCT采用双抗夹心免疫化学发光法 (ILMA) 测定, 德国Brahms公司仪器及试剂盒。所有试剂盒操作严格按照试剂盒说明书进行。使用Sysmex XE-5000全自动血液分析仪进行WBC的测定;采用核素释放法测定NK细胞活性。
1.5、临床疗效评价
临床疗效标准判定参考卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》[7], 将临床治疗效果分为4个等级。治愈:体征、症状、病原学检查及实验室检查4项均恢复;显效:病情明显好转, 但上述4项有一项未完全恢复正常;进步:用药后病情有好转, 但不够明显;无效:用药72h后病情无明显进步或加重者。有效=治愈+显效, 总有效率 (%) = (治愈+显效) /全部患儿×100%。
1.6、统计学处理
采用统计软件SPSS19.0进行数据分析, 计量资料以±s进行统计描述, 治疗前后组内比较采用配对t检验;计数资料以率表示, 采用χ2检验;P<0.05表示差异有统计学意义。
2、结果
2.1、万古霉素治疗前后患儿免疫水平比较
采用万古霉素治疗后, 67例患儿的血清IgG、NK细胞活性较未采用万古霉素治疗前均显着升高 (P<0.05) , 治疗后患儿的IgM水平较治疗前降低 (P<0.05) 。见表1。
表1 万古霉素治疗前后患儿免疫水平比较 (±s)
2.2、万古霉素治疗前后患儿炎症指标水平比较
采用万古霉素治疗后, 67例患儿的血清IL-6、IL-8、IL-2、sIL-2R、CRP、TNF-α、PCT、WBC测定值较未采用万古霉素治疗前均显着降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。
表2 万古霉素治疗前后患儿炎症指标水平比较 (±s)
2.3、临床效果评价
未采用万古霉素治疗前, 本组67例患儿的临床治疗总有效率为58.21%;采用万古霉素治疗后, 本组67例患儿的临床治疗总有效率为89.55%。未采用万古霉素治疗前的治疗总有效率与采用万古霉素治疗后的总有效率对比, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表3。
表3 万古霉素治疗前后患儿临床效果比较[n (%) ]
![表3 万古霉素治疗前后患儿临床效果比较[n (%) ]](/uploads/allimg/191217/120P15303-2.png)
2.4、不良反应
本组患儿治疗过程中出现的不良反应均为皮疹、恶心呕吐、腹泻和静脉炎, 其中未采用万古霉素治疗前的不良反应发生率为19.40%;采用万古霉素治疗后的不良反应发生率为23.88%。万古霉素治疗前、后患儿的不良反应发生率对比, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。两组患儿治疗过程中出现的不良反应均不严重, 采用对症处理或暂缓用药, 症状缓解后继续治疗。见表4。
表4 万古霉素治疗前后患儿的不良反应情况比较[n (%) ]
![表4 万古霉素治疗前后患儿的不良反应情况比较[n (%) ]](/uploads/allimg/191217/120P1E04-3.png)
3、讨论
新生儿败血症是由于新生儿免疫系统不完善, 容易受到细菌感染, 感染后细菌经过血液循环, 造成各器官感染, 对患儿的生命健康造成巨大影响, 其中感染细菌多为革兰阳性菌[8]。当机体受到细菌感染时, 与免疫相关的多种因子参与机体的免疫应答, IgG、NK、IgM是与机体免疫能力直接相关的因子, 其在机体的水平反映机体的抗感染能力, IL-6、IL-8、IL-2、sIL-2R、CRP、TNF-α、PCT和WBC等是当感染发生时与免疫应答相关的炎症因子[9], 其血清中水平的高低反映机体感染的进程, 纠正这些因感染而异常的免疫因子有利于对感染疾病的治疗。针对新生儿败血症的治疗首选是抗菌药物治疗[10], 但由于抗菌药物的长期滥用, 导致细菌耐药性增加, 给临床治疗带来了极大难度, 因此, 抗菌药物的使用应严格遵从合理的使用标准, 在确定细菌种类前采用联合抗菌药物治疗, 血培养后按药敏试验进行筛选。万古霉素是由链丝菌产生的糖苷类抗菌药物, 对革兰阳性菌具有较高的敏感度[11], 并且几乎不产生细菌的耐药性, 其主要的抑菌机制在于阻碍了细菌细胞壁的合成, 是一种速效的抗菌剂, 不良反应小, 肾毒性的发生率较低, 即使在治疗过程中出现肾功能异常, 停药后可恢复, 安全性较高。刘瑜等[12]对新生儿败血症病原菌及其耐药性的6年研究表明, 革兰阳性菌对万古霉素仍保持100%的敏感, MRSA对其几乎无耐药性。结合分析提示新生儿败血症治疗的临床合理用药可采用万古霉素。
IgG是机体抵抗细菌感染的物质基础, IgM则是机体初次应答的重要抗体, 其作用机制是与病原或病原分泌的毒素结合, 直接中和病原体及其毒素, NK是对受到感染的细胞进行非特异性杀灭[13], 因此, 在败血症发生时其水平会随着免疫反应的进行而明显升高, 以保护机体免受感染性损伤。本研究中, 采用万古霉素治疗后的67例患儿血清IgG、NK细胞活性较治疗前均显着升高, IgM水平较治疗前降低。万古霉素治疗前患儿血清IgG、IgM和NK的水平异常可能预示着败血症抑制了免疫因子正常的生理活性, 而经过万古霉素治疗后三者恢复正常水平, 表明万古霉素能改善机体免疫功能, 提高机体免疫力, 利于新生儿缓解病情和改善预后。
IL-6、IL-8、IL-2、sIL-2R、TNF-α、WBC是机体炎性反应的相关因子, 其中IL-6、CRP、PCT可以用于新生儿败血症的诊断, 二联和三联检测可明显提高其灵敏度、特异度和准确性[14];IL-8是由单核-巨噬细胞和上皮细胞等产生的趋化因子, 在感染发生后可迅速升高[15];TNF-α即肿瘤坏死因子, 可调节机体免疫能力, 抵抗机体感染以及杀灭异己细胞[16]。这些指标表达水平越低表示炎症被控制的更好, 利于患者预后。本文测定67例患儿血清中IL-6、IL-8、IL-2、sIL-2R、CRP、TNF-α、PCT、WBC水平, 发现以上指标采用万古霉素治疗后较治疗前均显着的降低, 差异具有统计学意义 (P<0.05) , 表明万古霉素具有调节机体炎症相关因子的作用, 提高机体清除感染的能力。
本组患儿经万古霉素治疗后, 治疗总有效率从未经万古霉素治疗前的58.21%上升到89.55%, 表明万古霉素治疗由MRSA感染致新生儿败血症具有良好的效果。虽有研究表明万古霉素用药后的不良反应较多[17], 但本研究中, 经万古霉素治疗前、后患儿的不良反应发生率对比, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 经处理后症状缓解。这可能与本研究纳入病例数较少, 未纳入独立不同的治疗方案组有关, 相关结论还需进一步论证。
综上所述, 万古霉素能有效治疗MRSA感染所致新生儿败血症, 灵敏度较好, 可以改善机体与免疫应答的相关因子, 提高新生儿机体免疫力, 加快患儿康复。
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